1983年毕业于解放军艺术学院戏剧系，毕业后分配到新疆乌鲁木齐军区话剧团。1987年调入北京军区战友话剧团，1996年调入中央实验话剧院。
　　刘佩琦貌不惊人，十几年来以往角色大多是坏小子、地痞、汉奸、阴险的军师等。《泰山恩仇》中的汉奸，《寻找魔鬼》中的军师，以及一些小人物《二子开店》中的顺子，《离婚（1992）》中的小赵。虽然戏不是很多，但他都认真对待，给观众留下了印象。在张艺谋导演的《秋菊打官司》中，他一改往日形象，演了个土得掉渣的老农民，憨憨厚厚的秋菊丈夫。刘佩琦在创作中寻求表演如何回归生活自然，努力把握这种尺度，在《秋菊打官司》中，他的表演才能得到了淋漓尽致的发挥，通过这次和张艺谋的合作，他在表演分寸和把握人物的度上来了一次革命。
　　1994年刘佩琦又主演了由周晓文导演的电影《二嫫》，这部电影受到了国内各界的好评，并在洛加诺国际电影节上获得四项大奖。对每个人物，他都悉心琢磨、认真对待，赋予角色以生命。正是由于他的认真、努力和积累，使他在电影《离开雷锋的日子》中扮演乔安山，有了出色的表现，获得中国电影“华表奖”优秀男演员奖和第17届中国电影“金鸡奖”最佳男主角奖。他的电影作品还有《西洋镜》、《和你在一起》等。